Entwicklung neuer Therapien bei Weichgewebssarkomen

Funktion, Einflussfaktoren und Interaktion der geweberesidenten T- Zellen

Sarkome sind eine heterogene Gruppe von seltenen bösartigen Tumoren, welche vom Bindegewebe ausgehen und deshalb überall im Körper zu finden sind. In den meisten Fällen bieten die operative Entfernung und anschließende Bestrahlung die bestmögliche Behandlung. Im Falle einer metastasierten Erkrankung gibt es allerdings aktuell nur wenig Möglichkeiten zur Therapie. Systemische Therapien wie Chemotherapien sind nur bei wenigen Subtypen erfolgreich, weshalb die Prognose in diesen Fällen aufgrund häufiger Lokalrezidive oder Fernmetastasen sehr limitiert ist. Immuntherapien stellen bereits in anderen Malignomen eine gute Alternative dar. Sie werden zunehmend in klinischen Studien an Sarkomen getestet und erzielen vielversprechende Ergebnisse bei einzelnen Sarkomunterarten. Um das Potential von Immuntherapien weiter beurteilen zu können, ist ein tiefergehendes Verständnis des Sarkomimmunumfeldes essentiell.

Ziel dieses Forschungsprojektes ist es deshalb, das Wissen über das Immunmikroumfeld von Weichgewebssarkomen zu erweitern und damit einen weiteren Schritt in der Entwicklung von potenten Immuntherapien zu ermöglichen.

Ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Therapiefindung sind geweberesidente T- Zellen (TRM). Sie sind Immunzellen, welche im Gewebe verbleiben und nicht zirkulieren. Geweberesidente T-Zellen sind für die erste Immunantwort im Gewebe zuständig und werden als stark zelltoxisch beschrieben. Diese Zellunterart verringert das Tumorwachstum und wurde mehrfach als positiver Faktor in der Tumorbekämpfung nachgewiesen. Da ihr Vorkommen in Sarkomen bisher noch nicht untersucht wurde, sollen sie nun mit dieser Arbeit in verschiedenen Subtypen definiert und ihre wichtigsten Marker identifiziert werden. Mit diesen Ergebnissen kann schließlich festgestellt werden, ob die geweberesidenten T-Zellen mit einer verbesserten Prognose und einer verlängerten Rezidivfreiheit korrelieren.

Nach der Identifikation dieser Zellunterart soll auch die Funktion der Zellen in Anwesenheit von Sarkomzellen untersucht werden. Dazu werden neuartige 3D-Sarkomtumoroide (Mini-Tumore) erschaffen, welche ein verbessertes Modell von Tumoren im Vergleich zur 2D Zellkultur darstellen. Mitsamt dem Mikroumfeld und der Extrazellulärmatrix bieten sie ein realistisches Abbild der Tumore im Körper. An ihnen können zusätzlich, mithilfe von Kokulturen von Tumorzellen und Immunzellen, genaue Funktionen der einzelnen Immunzellsubtypen und Einflussfaktoren untersucht werden. Während Sarkom-Tumoroide bei vielen andern Tumorarten bereits zur Forschung und Medikamententestung angewendet werden, sind diese Modelle von Sarkomen noch nicht vollständig etabliert. In dieser Arbeit soll deshalb ein optimales Protokoll zur Erstellung von Sarkom-Tumoroiden entwickelt werden. Anhand dessen kann der Einfluss der TRM- Zellen auf Tumorwachstum und die Zelltoxizität der Zellen evaluiert werden. Des Weiteren stellen Tumoroide eine gute Möglichkeit zur Medikamententestung und Findung von patientenspezifischen Therapien dar und können im Anschluss an dieses Projekt weitere Optionen zur Forschung bereitstellen.

Die Arbeitsgruppe möchte mit diesem Projekt einen bedeutenden Beitrag zum Verständnis des Sarkom-Immunumfeldes leisten. Mit der Erforschung der speziellen Immunzelluntergruppe der geweberesidenten T-Zellen kann eine Entwicklung neuartiger systemischer Therapien für diese Malignome ermöglicht werden. Die Etablierung von Sarkom-Tumoroiden bietet auch über das Projekt hinaus neue Möglichkeiten für die Forschung an Sarkomen und anderen Tumoren am Universitätsklinikum Eppendorf.

Zellen eines Myxofibrosarkoms in Immunfluoreszenzfärbung (Blau: DAPI Färbung zur Darstellung der Zellkerne; Rot: Phalloidinfärbung zur Darstellung der Actinfilamente des Zellskelettes) In 20x Vergrößerung 2D Kultur mit spindelförmigen Zellen
3D Tumoroid mit dreidimensionalen Ausläufern und Zellverbindungen.
Tumoroid eines Myxofibrosarkoms: Darstellung der Tumorzellen im netzartigen 3D Tumorverbund

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