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Erblindung bei Kinderdemenz verhindern

Projektförderung durch die Treuhandstiftung, Huckfeldt-Weber Kinderstiftung

Der Begriff „Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen“ (NCL) fast eine Gruppe von fatalen Speichererkrankungen zusammen, die vornehmlich im Kindesalter auftreten und umgangssprachlich auch als Kinderdemenz bezeichnet werden.

Es ist die häufigste erblich bedingte neurodegenerative Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Ursache dieser Erkrankungen sind Fehlfunktionen bestimmter Zellorganellen, der Lysosomen, die für den Abbau von zellfremdem und zelleigenem Material verantwortlich sind. Als Folge dieser Fehlfunktion sammelt sich schädlicher „Müll“ in den Zellen an, und es kommt zu einem rasch fortschreitenden Verlust von Nervenzellen im Gehirn und in der Netzhaut. Als Folge hiervon verlieren die betroffenen Kinder die Fähigkeit zu gehen, zu denken und zu sprechen sowie ihre Sehkraft bis hin zur Erblindung.

Für eine bestimmte NCL Erkrankung gibt es bereits eine Möglichkeit, die Neurodegeneration im Gehirn zu behandeln. Behandlungsmöglichkeiten für den fortschreitenden Verlust von Nervenzellen in der Netzhaut und der daraus resultierenden Erblindung existieren gegenwärtig jedoch noch nicht.

Ziel des Projektes ist es, die Degeneration der Netzhaut und den Verlust der Sehkraft durch eine Enzymersatzstrategie zu verlangsamen oder eventuell sogar aufzuhalten. Dieses wird in dieser Arbeit in einem Mausmodell für eine bestimmte NCL-Form, der CLN1 Erkrankung versucht. Über einen Vektorvermittelten Gentransfer soll in der Netzhaut dieses Tiermodells eine funktionale Variante eines bei dieser Erkrankung nicht funktionsfähigen Enzyms produziert werden. Dieses Enzym kann dann von den umliegenden Nervenzellen aufgenommen und zu den Lysosomen transportiert werden. Im Idealfall könnte so die Fehlfunktion der Lysosomen korrigiert und damit die Ursache der Erkrankung behoben werden.

Erster Zwischenbericht

In den letzten 12 Monaten konnten wir dank der Förderung durch die Huckfeldt-Weber Kinderstiftung die Erforschung einer Gentherapie für die Behandlung von NCL – bekannt als  „Kinderdemenz“ – anstoßen. Diese Erkrankung führt zum bisher unheilbaren Erblinden dieser Kinder. Ziel der Forschungsarbeit ist es, dieses Erblinden zu verzögern oder gar zu verhindern. Als wichtigstes Ergebnis der bisher durchgeführten Arbeiten konnte ein deutlich verlangsamter Funktionsverlust der Netzhaut im Tierexperiment nachgewiesen werden. Der geförderte Gentherapieansatz stellt nach den bisherigen Ergebnissen eine vielversprechende Behandlungsstrategie dar, die Struktur und Funktion der Netzhaut der betroffenen Patient:innen zu erhalten.

Retinale Degeneration bei der CLN1 Erkrankung. In der erkrankten Netzhaut ist die Photorezeptorzellschicht (onl) aufgrund der fortschreitenden retinalen Degeneration deutlich dünner als in einer gesunden Netzhaut. Die Gliazellen (auch Stützzellen genannt) der Netzhaut reagieren auf die fortschreitende Degeneration der Photorezeptoren mit einer verstärkten Expression bestimmter Proteine (siehe das rote Signal in b), ein Vorgang, der als reaktive Astrogliose bezeichnet wird (modifiziert aus Atiskova et al. (2019), Sci. Rep. 9:14185).
Aufgrund der lysosomalen Dysfunktion in der erkrankten Netzhaut sammelt sich bei der CLN1 Erkrankung in den retinalen Nervenzellen Speichermaterial an (rotes Signal in b). Zum Vergleich ist eine gesunde Netzhaut gezeigt (b; modifiziert aus Atiskova et al. (2019), Sci. Rep. 9:14185).
Bei der CLN1 Erkrankung kommt es zu einer fortschreitenden Degeneration verschiedener retinaler Nervenzelltypen. Exemplarisch ist der Degenerationsverlauf von Photorezeptoren (a) und Bipolarzellen (b) im CLN1 Tiermodell (schwarze Balken) zu verschiedenen Altersstufen (d = Tage) gezeigt. Die weißen Balken zeigen die entsprechenden Zellzahlen in gesunden Netzhäuten (modifiziert aus Atiskova et al. (2019), Sci. Rep. 9:14185).
Über einen Adeno-assoziierten Virus (AAV) Vektor-vermittelten Gentransfer wurden die retinalen Gliazellen und die retinalen Pigmentepithelzellen (RPE) dazu gebracht, das grün fluoreszierende Reporterprotein „enhanced green fluorescent protein“ (EGFP) zu produzieren. Unter dem Fluoreszenzmikroskop leuchten entsprechend die radial orientierten sowie die am Innenrand der Netzhaut liegenden Gliazellen und die oberhalb der Photorezeptorzellschicht (onl) liegenden retinalen Pigmentepithelzellen grün auf (a). In Abbildung (b) wurden die retinalen Gliazellen über eine immunhistochemische Anfärbung mit anti-Glutaminsynthetase (GS) Antikörpern angefärbt. Eine Überlagerung der Abbildungen (a) und (b) zeigt, dass das Reporterprotein EGFP innerhalb der Netzhaut ausschließlich von retinalen Gliazellen produziert wird (c).

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