Mikrobiota-unabhängige Therapieansätze bei Pouchitis

Bei Menschen mit Darmkrebs oder entzündlichen Darmerkrankung kann es zur Entfernung des Dickdarms und einer chirurgischen Anlage eines Stuhlreservoirs (Pouch) kommen. Etwa die Hälfte dieser Patientinnen und Patienten leiden im Verlauf unter einer Pouchitis, einer häufig wiederkehrenden schmerzhaften, chronischen Entzündung des operierten Darmabschnittes. Eine Behandlung mit Antibiotika ist in diesem Fall kurzzeitig sehr effektiv, was vermuten lässt, dass das die Modulation der Bakterien im Darm, auch Mikrobiota genannt, und deren Metaboliten ein außergewöhnliches therapeutisches Potential bei Behandlung von Entzündung der Darmschleimhaut hat.

Erste Ergebnisse zeigen: Bestimmte Abbauprodukte des Eiweißbausteins Tryptophan, die von der Mikrobiota gebildet werden, können das Immunsystem gezielt regulieren und Entzündungen im Darm reduzieren. Auf dieser Basis wurde eine klinische Studie gestartet, in der eine Kombination aus Antibiotika, Probiotika und Tryptophan getestet wird – unter streng kontrollierten Bedingungen.

Ziel ist es, die genauen Wirkmechanismen dieser Immunregulation zu entschlüsseln und daraus neue Therapien zu entwickeln, die auch unabhängig vom Zustand der Mikrobiota wirken. Dafür werden Gewebe – und Blutproben aus der Studie analysiert und die Wirkung der Tryptophan-Metaboliten an patientenspezifischen Darmmodellen und Immunzellen untersucht.

Abbildung 1. A) Versuchsaufbau: Mäuse ohne B und T Zellen erhalten naiive („CD45RBhigh“) CD4+ T Zellen, ohne Behandlung entwickeln diese eine spontane Darmentzündung. Es werden entweder im gesamten, oder in Teilen des Zeitverlaufs Antibiotika verabreicht. B) Endoskopischer Kolitis-Score im Verlauf der T Zell Transfer Kolitis, ein höherer Score reflektiert vermehrte intestinale Entzündung. C) Zusammensetzung des Mikrobioms der Gruppen ermittelt über 16s RNA Analysen. D) Vergleich der Menge von Metaboliten im Stuhl von Mäusen mit- und ohne Antibiotikabehandlung während der Kolitis, ermittelt über Flüssigchromatographie und Massenspektrometrie.
Abbildung 2. A) Versuchsaufbau: Mäuse ohne B und T Zellen erhalten naiive („CD45RBhigh“) CD4+ T Zellen, ohne Behandlung entwickeln diese eine spontane Darmentzündung. Es wird über einen Teil der Zeit Antibiotika verabreicht, im Anschluss erfolgt in einer Gruppe die Gabe von 3-IPA. Endoskopischer Kolitis-Score im Verlauf der T Zell Transfer Kolitis, ein höherer Score reflektiert vermehrte intestinale Entzündung. C) Anteil verschiedener CD4+ T Zell Populationen im Kolon der Mäuse am Ende des Experiments. Es wird die Frequenz proinflammatorische Th17 und Th1, sowie regulatorische Treg Zellen mittels Durchflusszytometrie ermittelt.
Abbildung 3. A) Studiendesign der randomisierten kontrollierten, doppelblinden Studie TryProPouch: Menschen mit Pouchitis erhalten eine Therapie mit Antibiotika und Probiotika, es wird Tryptophan oder Placebo supplementiert (NCT06861140). Endoskopische Biopsien, Blut- und Stuhlproben werden wiederholt entnommen. B) Hypothese: Wir vermuten, dass die Metabolisierung von Tryptophan durch die intestinale Mikrobiota zu therapeutisch wirksamen, aktiven Tryptophanmetaboliten führt, welche die Immunantwort beeinflussen und die Entzündung der Darmschleimhaut regulieren.